Icotrokinra: cosa ha mostrato il primo peptide orale che blocca il recettore dell'IL-23 nella fase 3 (ICONIC-LEAD)

L'icotrokinra è un peptide macrociclico che blocca il recettore dell'interleuchina-23. Peptidi di questo tipo di solito devono essere somministrati per via sottocutanea o endovenosa. Questo è una compressa, da assumere per bocca una volta al giorno. Nello studio di fase 3 ICONIC-LEAD, pubblicato da Bissonnette e colleghi sul New England Journal of Medicine nel 2025, il 65% dei partecipanti ha raggiunto una pelle chiara o quasi chiara alla settimana 16, rispetto all'8% del placebo.

Che cos'è l'icotrokinra

Il peptide, precedentemente noto come JNJ-2113 e JNJ-77242113, è stato scoperto congiuntamente dagli scienziati di Protagonist Therapeutics e Johnson & Johnson. Johnson & Johnson lo sviluppa e lo commercializza. Dal punto di vista chimico è un peptide macrociclico, una breve catena di amminoacidi la cui struttura portante è chiusa ad anello.

Il suo bersaglio è il recettore per l'interleuchina-23 (IL-23). L'IL-23 è una citochina, una proteina di segnalazione che alimenta l'infiammazione alla base della psoriasi a placche. Il peptide si lega al recettore anziché alla citochina stessa e blocca così la via dell'IL-23 sulla superficie cellulare. Gli anticorpi che agiscono sulla stessa via, come guselkumab, risankizumab e tildrakizumab, sono proteine di grandi dimensioni e vengono somministrati per via sottocutanea. L'icotrokinra è abbastanza piccolo da poter essere formulato in compressa. Nella sua raccomandazione del luglio 2026, il CHMP, il comitato di esperti dell'Agenzia europea per i medicinali, lo ha definito il primo farmaco orale che agisce sul recettore dell'IL-23. In ICONIC-LEAD è stato somministrato come una compressa da 200 mg una volta al giorno.

ICONIC-LEAD: i risultati della fase 3 in numeri

ICONIC-LEAD (NCT06095115) è stato uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Ha arruolato 684 partecipanti di età pari o superiore a 12 anni con psoriasi a placche da moderata a grave. 456 hanno ricevuto il peptide e 228 il placebo. I due endpoint primari sono stati valutati alla settimana 16. I risultati pubblicati sul NEJM (Bissonnette R et al., 2025):

• IGA 0/1, pelle chiara o quasi chiara: 65% con icotrokinra contro 8% con placebo

• PASI 90, miglioramento di almeno il 90% del punteggio basale: 50% contro 4%

• PASI 100, guarigione completa: 27% contro meno dell'1%

• IGA 0, pelle completamente chiara: 33% contro 1%

Tutte e quattro le differenze hanno raggiunto p < 0,001. Dalla settimana 16 il gruppo placebo è passato al peptide. Nel gruppo icotrokinra la risposta ha continuato a crescere: secondo il comunicato preliminare di Johnson & Johnson del novembre 2024, il 74,1% aveva raggiunto IGA 0/1 e il 64,9% PASI 90 alla settimana 24. Questi dati della settimana 24 sono dati dell'azienda e non compaiono nell'abstract del NEJM.

Gli adolescenti costituivano una piccola parte dello studio: 66 dei 684 partecipanti avevano tra 12 e 17 anni. In questo sottogruppo, presentato a un congresso e riportato da Dermatology Times, l'84,1% ha raggiunto IGA 0/1 alla settimana 16 contro il 27,3% con placebo, e il 70,5% ha raggiunto PASI 90 contro il 13,6%. Con 66 partecipanti queste percentuali si basano su numeri piccoli e non fanno parte dell'articolo del NEJM.

Gli eventi avversi fino alla settimana 16 sono stati riportati dal 49% dei partecipanti in entrambi i gruppi. I più frequenti sono stati nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. Gli autori affermano che sono necessari studi più lunghi e più ampi per valutare nel tempo il rapporto tra benefici e rischi.

Perché un peptide orale per l'IL-23 è insolito

La maggior parte dei peptidi non può essere assunta per bocca come farmaco. Gli enzimi dello stomaco e dell'intestino tenue spezzano i legami peptidici in pochi minuti, e la parete intestinale lascia passare pochissimo di una molecola di queste dimensioni e polarità. Per questo quasi tutti i farmaci peptidici e proteici, dall'insulina agli anticorpi monoclonali, vengono somministrati per via sottocutanea o endovenosa.

L'icotrokinra risolve il problema attraverso la sua struttura molecolare, anziché con una formulazione protettiva. L'anello macrociclico rende la molecola più resistente alle proteasi e più rigida, così mantiene la forma che si adatta al recettore. La piattaforma di Protagonist progetta questi peptidi vincolati proprio per l'uso orale. La quantità che raggiunge il flusso sanguigno dopo l'ingestione è comunque una piccola frazione, quindi il peptide deve legarsi al suo recettore in modo molto forte e selettivo perché una compressa al giorno sia sufficiente. Altri peptidi orali raggiungono il sangue con l'aiuto di potenziatori dell'assorbimento contenuti nella compressa. Questo si affida alla molecola stessa. ICONIC-LEAD è la prima evidenza di fase 3 che questo approccio funziona clinicamente in una malattia infiammatoria comune.

Cosa non risponde lo studio

• Dati a lungo termine. ICONIC-LEAD riporta 16 e 24 settimane. Gli autori del NEJM affermano che è necessario un follow-up più lungo. Johnson & Johnson riferisce l'assenza di nuovi segnali di sicurezza fino alla settimana 52 nell'intero programma ICONIC, ma si tratta di una dichiarazione dell'azienda e non di una pubblicazione sottoposta a revisione paritaria.

• Confronto con altri trattamenti orali. ICONIC-LEAD ha confrontato il peptide solo con il placebo. I due studi ICONIC-ADVANCE lo hanno confrontato con il placebo e con il deucravacitinib, un inibitore orale di TYK2. Secondo Johnson & Johnson, entrambi gli studi hanno raggiunto tutti gli endpoint secondari chiave che misuravano la superiorità rispetto al deucravacitinib alle settimane 16 e 24. I dati dettagliati sono dati dell'azienda.

• Confronto con un anticorpo. ICONIC-ASCEND confronta l'icotrokinra con il placebo e con l'ustekinumab, un anticorpo anti-IL-12/23 somministrato per via sottocutanea. Alla data del 27 ottobre 2026 non erano stati pubblicati risultati di questo studio (Johnson & Johnson, 18 marzo 2026).

• Altre indicazioni. Gli studi in artrite psoriasica, colite ulcerosa e malattia di Crohn sono in corso. Non esiste un'autorizzazione per tali indicazioni.

Stato di autorizzazione dell'icotrokinra negli USA e nell'UE

Verificato il 27 ottobre 2026. Il 18 marzo 2026 Johnson & Johnson ha annunciato che la Food and Drug Administration statunitense ha approvato il peptide con il nome commerciale ICOTYDE, per la psoriasi a placche da moderata a grave in adulti e in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con almeno 40 kg che sono candidati a una terapia sistemica o alla fototerapia (comunicato stampa di Johnson & Johnson). Nell'Unione europea il CHMP ha raccomandato l'approvazione il 23 luglio 2026, e la Commissione europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio il 18 settembre 2026 (EMA, Icotyde). Prezzo, rimborsabilità e data di lancio sono decisi da ciascuno Stato membro.

Cosa significa per la ricerca sui peptidi

Per molto tempo la premessa di lavoro è stata che un peptide richiedesse un ago. Tra gli antagonisti dei recettori, l'icotrokinra è finora il contro-esempio più chiaro: costruito da amminoacidi, assunto per bocca una volta al giorno, con risultati di fase 3 e due importanti approvazioni. La stabilità può ormai essere progettata in un peptide. La macrociclizzazione, gli amminoacidi non naturali e le modifiche della catena portante sono diventati strumenti standard per far sopravvivere un peptide nell'intestino abbastanza a lungo da essere assorbito. Lo studio dimostra anche che un peptide può bloccare un recettore per citochine nei pazienti, un ambito finora riservato agli anticorpi e, più recentemente, alle piccole molecole. I peptidi orali stanno diventando una classe a sé, con diversi altri in fase avanzata di studio in altre aree terapeutiche.

Nulla di tutto questo cambia qualcosa per i peptidi di grado di ricerca in laboratorio. L'icotrokinra è un farmaco su prescrizione ed è stato approvato come tale.

Domande sull'icotrokinra

Fonti

• Bissonnette R et al. Oral icotrokinra for plaque psoriasis in adults and adolescents. N Engl J Med 2025;393(18):1784-1795. DOI 10.1056/NEJMoa2504187, PMID 41191940

• Dermatology Times: Icotrokinra demonstrates efficacy in adolescents and adults with moderate to severe psoriasis in ICONIC-LEAD

• Johnson & Johnson: ICONIC-LEAD topline results, 18 November 2024

• Johnson & Johnson: ICONIC-ADVANCE 1 and 2 results, 8 March 2025

• Johnson & Johnson: FDA approval of ICOTYDE (icotrokinra), 18 March 2026

• European Medicines Agency: Icotyde, marketing authorisation 18 September 2026

Questo articolo riassume uno studio clinico pubblicato. Non costituisce un consiglio medico. L'icotrokinra è un farmaco su prescrizione e non fa parte del nostro catalogo.